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癌细胞核内部的电子显微照片，染色体用蓝色箭头指示，EcDNA用橙色箭头指示。图片来自：Paul Mischel，UCSD
北京时间11月21日，宣布在《Nature》上的一篇新研讨发现，在人类肿瘤细胞中发现很多如“甜甜圈”般的环状染色体外DNA(EcDNA)，改动了与癌症相关基因的表达方式，然后促进了癌细胞的侵袭性，并在肿瘤快速进化和抵挡要挟的才能（如化疗、放疗和其他医治）中发挥了关键作用。该研讨由美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）、UCSD路德维希癌症研讨所、斯坦福大学和霍华德·休斯医学研讨所组成的联合研讨团队，在从前具有启发性作业的根底上完结的突破性研讨。
研讨联合通讯作者、UCSD病理学系教授、路德维希成员Paul S.Mischel说：“这是一个范式改动。癌症ecDNA的形状不同于正常的DNA，这对咱们了解癌症生物学和临床影响都具有很重要的含义。
人类DNA一般形成长而歪曲的双螺旋结构，其间大约30亿个碱基对组成了23对染色体，并奇迹般地挤进每个均匀直径只要6微米的细胞核中。一个细胞核内的一切DNA首尾相连，打开后大约能到达6英尺（1.8米），一个人体内的一切DNA加起来的长度超过了70亿英尺（112亿千米），大约是太阳系直径的两倍。
在人类和其他真核生物中，正常的DNA被紧紧包裹在称为组蛋白八聚体的蛋白质复合物簇中构成细胞核。为了读取DNA的遗传指令，细胞依托酶和杂乱的机械来切开和移动碎片，一次只能读取一部分，就像是阅览一个半开的卷轴。
但该研讨团队陈述说，癌细胞与细菌具有一些相似之处，由于细菌含有一般更易获取的环状DNA。为了研讨ecDNA的形状怎么影响其功用，研讨团队开发了一种根据地形学的致癌染色体外DNA圆形图谱。他们发现，癌症中的环状ecDNA尽管缠绕在蛋白质中心周围，但具有高度的可获取性，这为遗传信息的快速转录和表达供给了更多的接入点。这一特性使肿瘤细胞发生很多促进成长的致癌基因，它们更快速地进化，并对其改动的环境和潜在要挟作出更有力的反响。
图片来自：Nature
Mischel说：“经过证明ecDNA是环状的，然后说明其表观遗传安排，咱们证明了一些十分强壮的东西。人类癌细胞的这种共同形状与正常的人类DNA十分不同。它确实为歪曲的癌症基因组和表观基因组的三维安排带来了新的曙光，这为了解为什么某些肿瘤细胞如此具有侵袭性供给了结构根底。”
这项新研讨是建立在2017年该团队在《Nature》宣布的研讨，该研讨标明，编码癌基因的环状DNA短片段比曾经以为的要遍及得多：在近一半的人类癌症中都有发现，但在正常细胞中很少，因而可能在肿瘤进化和反抗化疗等方面发挥作用。
一般，染色体外的DNA被以为是稀有的，但在2014年的一篇论文中Mischel及其搭档发现，ecDNA经过使肿瘤敏捷改动其所含癌基因的数量，在某些脑癌耐药性中发挥着中心作用，并且还能决议一个细胞是否会改动为癌细胞。这一发现令癌症生物学家感到惊奇，他们长期以来一向将要点更多地放在了哪些基因促进癌症上，而不是这些基因坐落何处。
图片来自：Nature
这项最新的发现戏曲性地强调了癌细胞不像真核细胞那样遵从相同的生物学规矩：它们不是经过分裂成遗传上相同的子细胞（这一进程称为有丝分裂，一切真核生物都是这样分裂成成对染色体）来将DNA传递给子孙，而是类似于细菌，经过将ecDNA看似随机地分配给子细胞，然后供给了一种机制，经过这种机制，某些子细胞能够在一个细胞分裂中取得多个癌症复制。这是一个天壤之别的遗传进程，能轻松完成更快的进化和遗传改动。
在这项研讨中，研讨团队采用了一系列先进的技能，如超微结构电子显微镜、长途光学绘图和全基因组测序的核算剖析。
图片来自：Nature
该研讨联合通讯作者、UCSD雅各布斯工程学院的核算机科学与工程教授Vineet Bafna博士说：“咱们运用了很多定制的序列剖析东西，包含运用全基因组测序和光学图谱重建ecDNA结构，并将这些重建的结构用作结构来分层表观遗传数据，并剖析染色体内和染色体外DNA之间的差异。”
参考文献：
1.Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity
DOI：10.1038/nature21356
2. Computational methods for optical mapping
DOI: 10.1186/2047-217X-3-33
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