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朴正华,丁小云,蒋海忠,沈晓涵.日本胃腺瘤及前期高分解腺癌的病理确诊[J].中华消化内镜杂志,2020,37(1):11-14.
朴正华1 丁小云2 蒋海忠2 沈晓涵1
1宁波市临床病理确诊中心病理科 315031
2宁波市榜首医院消化内科 315010
【摘要】内镜下精确辨认前期病变是进步前期胃癌筛查率的要害，而精准的病理学确诊是进步内镜确诊技能的有力后台。日本是前期胃癌筛查作业十分成功的国家之一，而日本胃癌确诊规范和世界卫生安排(WHO)规范有较大差异。本文介绍了日本胃腺瘤及前期高分解腺癌的病理确诊规范，并与WHO规范做比较，以期为病理医生了解日本胃癌确诊规范供给参阅。
【要害词】胃肿瘤；腺瘤；前期高分解腺癌；病理确诊；日本
DOI:10.3760／cma.j.issn.1007-5232.2020.01.003
日本是前期胃癌筛查作业十分成功的国家之一，这很大程度上有赖于消化内科医生对前期胃癌形状特色的深入知道。在日本，每一例胃癌标本都会进行以翔实的选材为根底的病理确诊，临床医生能够取得与肉眼-安排学确诊相对应的反响信息，这是进步内镜确诊水平的有力后台。跟着中日学术交流的加深，渐渐的变多的病理医生接触到日本前期胃癌病理确诊理念并应用于日常确诊中。众所周知，世界卫生安排(WHO)和日本对癌前病变和高分解癌的确诊规范差异很大，乃至大部分WHO确诊为初等级上皮内瘤变的病变依照日本标精确诊为癌。不同医疗机构，乃至同一医疗机构的不同病理医生运用的确诊规范不同，导致前期胃癌确诊紊乱。对此大部分病理医生感到无比困惑，这也是咱们写本文的根本原因。为了处理这个困惑，咱们查阅了日本原版经典书本及相关文献，针对胃癌前病变及前期高分解癌的病理确诊及辨别确诊做了翔实描绘，也介绍了较为稀有的几种胃癌类型，期望对国内病理医生了解日本胃癌确诊规范起到必定的协助,也期望不久的将来，国内病理科也能成为胃癌筛查作业的有力后台。
在日本，确诊胃腺瘤、胃癌的总准则是“严厉界说腺瘤，癌的确诊则选用较广泛的规范”[1]。以下是日本运用的胃腺瘤及癌的确诊规范及现况。
一、胃腺瘤
WHO分类将胃癌前病变分为初等级上皮内瘤变和高档别上皮内瘤变，其间拱起性病变称为腺瘤。腺瘤依据分解方向分为肠型和胃型，胃型又分为幽门腺型和小凹型。而在日本，不管其拱起、平整或洼陷都称为腺瘤，分为肠型及胃型（幽门腺型），而小凹型上皮内瘤变/腺瘤则归入高分解腺癌。在日本，腺瘤被界说为“具有清晰鸿沟的以管状结构为主的良性上皮性肿瘤”，大致等同于WHO分类的以管状结构为主的初等级上皮内瘤变[1]。《胃癌》一书中说到“即便是初等级瘤变，若呈现不能疏忽的乳头状/绒毛状结构，应确诊为癌”[1]。乳头状/绒毛状结构作为确诊癌的有力依据，却没有量化目标[1-2]。因而，在实践作业中乳头状/绒毛状结构的重要性被扩大，导致依据所谓的“日本规范”胃腺瘤急剧削减乃至消失。以往认为洼陷性腺瘤癌变率高于拱起性腺瘤，但在外高异型度的洼陷性病变之后，两者的癌变率无显着不同[3]。尽管如此，现在在日本大部分洼陷性腺瘤即便呈轻度异型性也被确诊为高分解腺癌[1]。胃腺瘤的癌变率达10%，细胞的高度异型性、绒毛状/乳头状增生及胃型腺瘤是癌变的危险因子[4-6]。
1.肠型腺瘤：多为扁平拱起性病变，镜下呈二层结构，即增生的肿瘤性腺体坐落黏膜中上部，其下方见扩张的非肿瘤性幽门腺。少数情况下腺瘤也可呈洼陷性病变，此刻在病变中心肿瘤性腺体可占有全层，但病变的边际深部仍可见残存的幽门腺。腺瘤由高柱状肿瘤细胞构成巨细相对共同的管状结构，细长的纺锤形核规整地摆放在基底膜上，核浆比＜50%（核的高度低于细胞高度的一半）（图1）。腺体可呈现细微分支，但无交融。在病变的表层和深部，肿瘤细胞核相对较小，称为外表老练现象，是有别于癌的结构特色。MUC2、CDX2及CD10的免疫安排化学可清晰其肠型分解[2-7]。
图1胃腺瘤病理体现1A：肿瘤性腺体坐落黏膜中上部，其下方见扩张的非肿瘤性幽门腺，呈二层结构，绝大部分腺体呈管状结构HE×40；1B：纺锤形核规整地摆放在基底膜上，核浆比＜50%，无显着细胞异型及极向紊乱HE×200
2.胃型腺瘤：十分稀有，在日本指幽门腺瘤，多发生于老年人的胃底和胃体部。胃型腺瘤以往认为对错肿瘤性息肉，2010年WHO分类将其归类为腺瘤的一个亚型。大大都病变呈半球形、结节状或分叶状拱起，由严密摆放的幽门腺样细胞组成。细胞呈立方形或低柱状，小圆形核规整地摆放在基底部，细胞质呈嗜酸性或透亮。部分呈现少数乳头状结构是胃型腺瘤的特色，可是呈现必定量的乳头状/绒毛结构，在日本大都情况下被确诊为癌[1-2]。九嶋亮治等[8]曾报导30%的胃型腺瘤伴有癌变（相当于WHO的高档别上皮内瘤变），他们发现GNAS/KRAS骤变是胃型腺瘤较为常见的分子改动，而在胃癌中没有该基因骤变，估测胃型腺瘤转化为发展期胃癌应该是稀有事情。因而胃型腺瘤即便是被确诊为非肿瘤性息肉而未进行及时有用的医治，也不会敏捷发展。尽管如此，该作者仍是主张对胃型腺瘤采纳活跃的内镜医治并有必要进行翔实的病理查看。
二、日本胃癌分类
日本《胃癌诊治规约》将非特别类型的胃癌分为管状腺癌（tubular adenocarcinoma，tub）、乳头状腺癌(papillary adenocarcinoma，pap)、低分解腺癌(poorly differentiated adenocarcinoma，por)、印戒细胞癌(signet ring cell carcinoma，sig)及黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma，muc)。管状腺癌又依据其构成腺管结构的程度分为高分解管状腺癌(well differentiated tubular adenocarcinoma，tub1)和中分解管状腺癌(moderate differentiated tubular adenocarcinoma，tub2)[9]。这种分类办法仅界定结构的特色，而没有考虑到细胞的分解方向及细胞异型性，即无论是tub1、tub2仍是pap，都能够有不同的核异型性及分解方向[10]。因篇幅联系本文仅针对需要与腺瘤相辨别的tub1进行介绍。在日本，对腺瘤的确诊有严厉的界定，一起黏膜内癌被界说为“见黏膜固有层间质滋润或尽管现在无间质滋润，但在不久的将来有可能发生滋润性癌危险的病变”[1]。由此可见日本高分解癌的规模很广泛，不只包含了WHO胃癌分类中的高档别上皮内瘤变及高分解腺癌，并且包含部分初等级上皮内瘤变（图2）。日本学者也认为这些病变无论是从分子改动仍是临床通过，都归于不同的病变。因而，有必要在高分解腺癌的确诊中进一步注明细胞异型程度。现在，关于细胞异型性首要有两种分级法，即分为轻、中、重度的三级分级法和分为低异型度、高异型度的二级分级法[1-2，11]。这些分级法也无一致的规范，不同医疗机构选用各自沿袭下来的规范做确诊。大都情况下tub1依据其细胞异型性分为低异型度和高异型度。
图2胃癌前病变和高分解腺癌世界卫生安排(WHO)分类与日本分类比照
1.低异型度tub1：大致等同于WHO部分初等级上皮内瘤变，这一组病变是与WHO差异最大的当地。依据严厉界说胃腺瘤的准则，低异型度tub1指在初等级核病变（核浆比＜50%，肿瘤细胞核根本摆放于基底膜上，无显着的核仁、染色质增多，轻度的极向紊乱及核重层）的根底上呈现不能疏忽的绒毛状/乳头状结构，腺体成角、交融、不规则分支等细微结构反常的病变（图3）。病变往往累及黏膜全层，大都不呈现二层结构。核分裂像的点评首要依据其方位，上升到腔面是支撑癌的确诊[1]。实践上，在日本此类病变也没有一致的确诊规范，在不同医疗机构及医生之间重复率较低，也是最具争议的病变。低异型度癌确诊的首要倡导者之一九嶋教授在一篇文章中写到“常常感觉这种确诊是否为低异型度癌的众多”[12]。
图3低异型度高分解管状腺癌病理体现3A：首要由细长的乳头状结构组成 HE ×40；3B：细胞核规整地摆放在基底膜上，核浆比＜50%，无显着细胞异型及极向紊乱HE×200
低异型度tub1相同也分为肠型和胃型，前者占绝大大都，尽管两者均归于低异型度癌，但具有彻底不同的临床病理学特色和分子改动。前者常发生于萎缩性胃炎布景中，为慵懒肿瘤，简直不会呈现黏膜基层侵略。因而部分学者对这类病变归类为“癌”提出质疑。然后者，部分病例伴有低分解癌或侵略黏膜基层，能检测到在发展期癌中呈现频度较高的17q取得、20q取得、18q缺失，因而差异两者有清晰的临床含义[13-14]。
2.高异型度tub1：具有显着细胞异型性的上皮内或滋润性高分解管状腺癌，大致相当于WHO高档别上皮内瘤变（上皮内癌）或以上病变。核重层显着且达腔面，核变圆，核浆比超越50%，细胞具有显着异型性，极向紊乱，核分裂像多见，腺管结构形状不规整等均支撑高异型度tub1的确诊[1,7]（图4）。
图4高异型度高分解管状腺癌病理体现,细胞核变圆，极向紊乱，染色质凝聚，核仁显着，核分裂像多见 HE ×200
三、日本独有的胃癌类型
1.手牵手/匍匐型癌（hand in hand/crawling type adenocarcinoma）：占前期胃癌的1.7%～2.9%，归于低异型度癌的一类。被界说为类似于肠上皮化生的上皮呈“手牵手/匍匐”成长特色的低异型度癌。低异型度癌包含低异型度高分解腺癌、胃底腺型癌、超高分解型腺癌及手牵手/匍匐型癌，然后两者形状上有必定堆叠。日本最具代表性的病理专业书本《胃癌》将手牵手/匍匐型癌归入低异型度癌的一类[1]，而第15版《胃癌诊治规约》仅作为tub2的结构类型简略提及[9]。手牵手/匍匐型癌大大都处于前期癌阶段，内镜下大部分呈浅表洼陷为主的病变，多以萎缩性胃炎为布景，且部分病例外表被覆非肿瘤性上皮，在内镜下较难判别病变规模。其首要病理学特色总结如下：（1）散布：病变常以萎缩性胃炎为布景，以细胞增生带为中心，在黏膜固有层内水平方向发展。（2）结构特色：不规则的腺管交融、成角、分支/出芽，腺管摆放紊乱/蛇行，囊样扩张的嗜酸性腺管及孤立的印戒细胞，无腺管密度增高。（3）细胞特色：仅限轻度细胞异型的病变，具有中度以上细胞异型的病变不归入此类[1]（图5）。因日本《胃癌诊治规约》仅依据构成腺管结构的程度对癌的分解进行分类，而不考虑细胞的异型性，故此类病变多被分类到tub2。约60%的病例呈现低分解癌成分，并向黏膜基层滋润性成长。在活检标本中因其细微的细胞异型性及无腺管密度的添加而难以确诊为癌，要害在于黏膜深部看到交融、分支等结构反常的腺管要置疑此类病变。然而非肿瘤性腺体特别是在萎缩性胃炎、肝动脉灌注化学疗法兼并的胃溃疡也能够呈现像手牵手、腺体交融及腺管分支等细微的结构反常，病理确诊应结合内镜慎重进行，有必要时应重复活检得到充沛的安排[1,15]。
图5手牵手/匍匐型癌病理体现5A：在细胞增生带见腺管交融、成角、分支/出芽，外表被覆上皮无清晰细胞异型性，无腺体密度添加，布景呈萎缩性胃炎改动（此例因部分肿瘤密度增高，终究确诊为tub2）HE ×40；5B：肿瘤细胞呈轻度异型 HE ×200
2.胃底腺型癌：稀有。向胃底腺主细胞或壁细胞分解的高分解癌。2010年Ueyama等[16]总结了10例具有胃底腺分解的癌并初次命名为胃底腺型癌。第15版日本《胃癌诊治规约》正式将其收录到特别类型胃癌中，也作为一类幽门螺杆菌阴性胃癌遭到注目。首要发生于老年人胃底体部，多呈浅表拱起或洼陷性。病变首要由严密增生的主细胞分解为主的胃底腺细胞构成不规则分支状、交融腺管组成，掺杂少数壁细胞或潘氏细胞，伴有不清晰的细胞异型性。约有77.8%的病例可见黏膜基层侵略，但无脉管侵略及淋巴结搬运，现在认为是低恶性度癌。胃底腺细胞的免疫符号（主细胞pepsinogenⅠ，壁细胞H+/K+-ATPase）有助于其分解方向的确认[1,17]。
3.超高分解型腺癌：稀有，超高分解型腺癌这一用语开始用于描绘宫颈的微偏腺瘤。依据细胞分解的方向分为肠型及胃型。肠型常需要和伴有肠化的非肿瘤性病变相辨别，坚持“良善”的细胞学特色，不损坏黏膜肌，向黏膜基层滋润性成长[12，18]。在黏膜下可呈现相对显着的结构异型，部分腺管扩张，内容坏死物。因在黏膜下伴有促纤维反响，内镜下呈类癌样特色[18]。胃型超高分解型腺癌需要和非肿瘤性胃小凹上皮或幽门腺增生性病变相辨别，部分病例在深处向未分解癌转化。此类病变最大的问题在于，有时在内镜下病变不清晰或因其肿瘤表层“良善”的细胞形状，活检标本常被误诊为良性息肉。超高分解型胃癌的病例多为发展期癌，现在认为其淋巴结搬运极为稀有，但单个也有搬运的报导[1，19]。日本《胃癌诊治规约》第15版没有运用此类称号。低异型度高分解癌与超高分解癌的边界较含糊，不同病理医生有不同的用法是现在的现状。前者多用于需要与腺瘤相辨别的癌，然后者多用于需要和非肿瘤性病变相辨别的高分解癌。
四、从蛋白表达、分子改动的视点看腺瘤、低异型度及高异型度高分解腺癌
菅井有等[20]从蛋白表达及分子改动的视点对肠型腺瘤、低异型度及高异型度tub1进行了比较。Ki-67、cyclin A及p53在高异型度tub1的阳性率显着高于腺瘤及低异型度tub1，具有统计学含义，然后两者之间无差异。Ki-67、cyclin A在腺瘤及低异型度tub1中阳性细胞多局限于上1/3，p27阳性细胞多局限于黏膜下1/3，而高异型度tub1无这种散布特色。LOH状况及DKK-1基因启动子区域的甲基化形式在肠型腺瘤及低异型度tub1中具有相似性，而显着有别于高异型度tub1。依据以上成果他们都认为，肠型腺瘤和低异型度tub1不管是分子改动仍是免疫表型属同一类别肿瘤，再考虑到肠型低异型度tub1简直不会发展为滋润性癌，两者的差异仅归结于病理确诊规范。
综上所述，在日本，以“严厉界说胃腺瘤，而高分解腺癌的确诊则选用广泛的规范”为准则，胃腺瘤仅限于以杰出的管状结构为主的初等级上皮内瘤变。超出“胃腺瘤”规范，不管其细胞异型轻重均确诊为癌。高分解腺癌不只包含了相当于WHO的高档别上皮内瘤变和黏膜内癌，并且包含了部分初等级上皮内瘤变。其间低异型度高分解腺癌与胃腺瘤的辨别存在必定主观性，特别是肠型低异型度高分解腺癌的确诊并未得到分子病理学、免疫安排化学及预后等研讨数据的支撑。日本前期胃癌的诊治经历值得咱们学习，但其病理确诊规范存在不容忽视的缺点，怎么吸收日本成功的经历教训，树立愈加合适我国的点评规范是我国消化内科医生和病理医生共同努力的方向。此外，国内医生遍及缺少对超高分解型腺癌等稀有胃癌类型的知道，充沛了解其临床病理学特色是防止误诊的要害。
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（收稿日期：2019-05-11）
（本文修改：朱悦）
消化内镜修改部
