原标题：【医诺全球】BRAF/MEK按捺剂——达拉菲尼和曲美替尼
依据我国新药研制监测数据库（CPM）显现，1月8日国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理了诺华达拉非尼和曲美替尼的上市请求。
达拉非尼和曲美替尼均为葛兰素史克GSK研制，现归诺华一切。这是因为2014-2015年GSK与诺华的事务大交换，诺华以145亿美元收买GSK肿瘤事务，而诺华也将把除流感疫苗之外的疫苗事务，以71亿美元加专利使用费的价格转让给GSK。
BRAF是一种人类基因，编码一种名为B-Raf的蛋白质。该基因也被称为原癌基因B-Raf和v-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B，而该蛋白质后被更正式地称为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶BRAF。
图注：BRAF上下流通路及达拉菲尼曲美替尼作用原理图
如上图所示，BRAF蛋白坐落有丝割裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调理激酶 (ERK)途径的入口处，为 RAS的下流效应器。当成长因子与细胞外表受体酪氨酸激酶结合时，活化下流RAS蛋白，RAS蛋白能与RAF结合，并激活RAF蛋白，活化的RAF(MAPK激酶激酶)能够磷酸化并激活MEK (MAPK激酶)，磷酸化的MAPK激酶激活ERK，活化后的ERK从胞质进入细胞核 ，磷酸化和活化核内的效应分子，终究发动与细胞增殖有关的靶基因转录，促进肿瘤细胞增殖、滋润和搬运。
BRAF基因的常见骤变坐落BRAF蛋白的第11和第15外显子，约10%骤变坐落11外显子、如G463-G468等点骤变，约90%骤变坐落15外显子、导致第600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代即V600E，别的还有不常见的15外显子基因骤变点位包含V600K（第600位的赖氨酸替代缬氨酸）和V600G/R（第600位甘氨酸/精氨酸替代缬氨酸）。
BRAF基因骤变在黑色素瘤中的份额占70-80%左右，其间V600E骤变常见于年青患者，V600K则于晚年患者多见。
BRAF基因骤变在NSCLC（非小细胞肺癌）的份额占2-4%，其间一半为BRAF-V600E骤变。
✨2013年5月29日，美国FDA同意曲美替尼单药医治BRAF V600E或V600K骤变阳性无法切除或搬运性黑色素瘤。
✨2014年1月10日，美国FDA同意曲美替尼联合达拉非尼医治BRAF V600E或V600K骤变阳性无法切除或搬运性黑色素瘤。
✨2018年4月30日，美国FDA同意曲美替尼联合达拉非尼辅佐医治BRAF V600E或V600K骤变阳性黑色素瘤。
商品名：Tafinlar
通用名：dabrafenib（达拉非尼）
厂家：诺华
规范：50mg、75mg
黑色素瘤引荐剂量：口服，每次150mg，每日两次
非小细胞肺癌引荐剂量：口服，每次150mg，每日两次
商品名：Mekinist
通用名：trametinib（曲美替尼）
厂家：诺华
规范：0.5mg、2mg
黑色素瘤引荐剂量：口服，每次2mg，每日一次
非小细胞肺癌引荐剂量：口服，每次2mg，每日一次
达拉菲尼是一种骤变BRAF激酶按捺剂，对BRAF-V600E、BRAF-V600K和BRAF-V600D的IC50数据分别是0.65nM、0.5nM和1.84nM（编者注：能够简略的理解为，IC50数据越小，有效率越高）。达拉菲尼相同按捺野生型BRAF和CRAF激酶，IC50值分别是3.2nM和5.0nM。此外，还可按捺SIK1、NEK11和LIMK1，可是IC50值高、作用差一些。
图注：BRAF上下流通路及达拉菲尼曲美替尼作用原理图
曲美替尼是MEK1（有丝割裂原激活的细胞外信号调理激酶）和MEK2的仅有按捺剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调理剂，按捺MEK1和MEK2能够按捺MAPK途径的下流信号传导。按捺下流信号传导能够大大削减ERK驱动的基因表达和细胞增殖，侵袭和存活其促进细胞增殖。
达拉菲尼和曲美替尼联合能够阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K骤变阳性的信号传导通路，然后按捺癌细胞的成长和割裂。
黑色素瘤
1、TAFINLAR达拉菲尼独立实验
BREAK-3是一项全球性、多中心、敞开标签的随机实验，招募250名未承受医治的BRAF-V600E骤变阳性的不行切除或搬运性黑色素瘤患者，依照3：1的份额随机分配成达拉菲尼组（187人，150mg口服，一天两次） VS 达卡巴嗪组（63人，静脉注射1000mg/㎡，每三周一次），实验意图是为了评价达拉菲尼的安全性和有效性，实验成果如下：
图注：达拉菲尼组 VS 达卡巴嗪组实验数据图表
成果显现，达拉菲尼组比达卡巴嗪组在PFS上有明显的统计学优势，中位无发展期mPFS为5.1个月 VS 2.7个月，客观有效率ORR为52% VS 17%。
2、MEKINIST曲美替尼独立实验
METRIC是一项全球性、多中心、敞开标签、自动操控的随机实验，招募322名BRAF-V600E（280人）或BRAF-V600K（42人）骤变阳性不行切除或搬运性黑色素瘤患者，依照2：1的份额随机分配成曲美替尼组（214人，曲美替尼2mg口服，一日一次） VS 化疗组（108人，达卡巴嗪静脉注射1000mg/㎡、每3周一次；或紫杉醇175mg/㎡、每3周一次），实验成果如下：
图注：曲美替尼组 VS 化疗组实验数据图表
成果显现，曲美替尼组 VS 化疗组中位无发展期mPFS为4.8个月 VS 1.5个月，客观缓解率ORR为22% VS 8%。
3、达拉菲尼与曲美替尼联用实验
达拉菲尼与曲美替尼联合用于一线医治BRAF-V600E或BRAF-V600K不行切除或搬运性黑色素瘤患者的实验有两个，两个都是全球性、随机的自动操控实验，其间COMBI-d实验是双盲的，COMBI-v是敞开标签的。
COMBI-d实验招募了423位BRAF-V600E（360人）或BRAF-V600K（63人）骤变阳性、无法切除（IIIC期）或搬运性（IV期）的黑色素瘤患者，随机依照1：1的份额分配成达拉菲尼+曲美替尼组（211人，达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次） VS 达拉菲尼+安慰剂组（212人，达拉菲尼150mg口服、一天两次），实验首要意图是无发展期PFS，非必须意图是总生存期OS和客观缓解率ORR。
COMBI-v实验招募了704位BRAF-V600E（627人）或BRAF-V600K（77人）骤变阳性、无法切除（IIIC期）或搬运性（IV期）的黑色素瘤患者，随机依照1：1的份额分配成达拉菲尼+曲美替尼组（352人，达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次） VS 维罗非尼组（352人，维罗非尼960mg口服，一天两次），实验意图首要是总生存期OS，非必须意图是PFS和ORR。
COMBI-d和COMBI-v的实验成果如下：
图注：COMBI-d和COMBI-v的实验数据图表
COMBI-d成果显现，比较于达拉菲尼单药，联用曲美替尼能延伸总生存期OS达8个月，危险率下降29%，中位无发展期mPFS为10.2个月 VS 7.6个月，客观缓解率ORR为66% VS 51%。
COMBI-v的成果显现，比较于维罗非尼，达拉菲尼和曲美替尼联用能够明显延伸总生存期，中位总生存期mOS为26.1个月 VS 17.8个月、延伸8.3个月，危险率下降34%，mPFS为12.1个月 VS 7.3个月、延伸4.8个月，ORR为64% VS 51%。
此外，诺华官网提示：达拉菲尼TAFINLA不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的医治， 曲美替尼MEKINIST不适用于从前承受BRAF按捺剂医治的患者的医治。
非小细胞肺癌点
BRF113928是一项多中心、非随机性、敞开标签实验，招募171位BRAF-V600E骤变阳性、未承受过BRAF或MEK按捺剂医治且非EGFR骤变或ALK重排（除非患者在之前的酪氨酸激酶按捺剂医治中有发展）的晚期或搬运性NSCLC患者，分配成A（78人）、B（57人）、C（36人）三组，其间A组和B组接是受至少一种、不超越三种根据铂类的化疗计划、而且已证明疾病发展的NSCLC患者，C组是没承受过从前医治的NSCLC患者。A组用达拉菲尼单药医治（达拉菲尼150mg口服、一天两次），B组和C组用达拉菲尼+曲美替尼联合医治（达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次），
成果显现，关于从前承受过铂类化疗的BRAF-V600E骤变阳性NSCLC患者，达拉菲尼+曲美替尼联合用药组比达拉菲尼单药组有明显优势，客观缓解率ORR为63% VS 27%，中位呼应持续时间mDOR为12.6个月 VS 9.9个月；关于从前未承受过铂类化疗的患者，其数据跟承受过化疗的患者挨近。
官网更新的多个方面数据显现联合用药组ORR为64%（95%CI，46，79），mDOR为15.2个月（95%CI，7.8，23.5），mPFS为14.6个月。
甲状腺癌
BRAF V600E骤变阳性部分晚期或搬运性间变性甲状腺癌
BRF117019是一项多中心、非随机、敞开标签实验，招募了位患有BRAF-V600E骤变、部分晚期不行切除或搬运性间变性甲状腺癌患者，此癌症稀有且无规范部分医治计划，通过达拉菲尼+曲美替尼联合医治后（达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次）实验成果如下：
实验成果表明，客观缓解率ORR为61%，有较好的医治作用。
达拉菲尼和曲美替尼联用的首要不良反应有发热（55%）、疲惫（51%）、厌恶（45%）、吐逆（33%）、腹泻（32%）、皮肤枯燥（31%）、胃口下降（29%）、浮肿（28%）、皮疹（28%）、畏寒（23%）等。
【重要提示】本公号【医诺全球】文章信息仅供参考，详细医治谨遵医嘱！
责任编辑：
